APOE2 mund të mbrojë trurin nga sëmundja e Alzheimerit dhe plakja

APOE2 dhe APOE4 janë dy variante të të njëjtit gjen (APOE), por me efekte të kundërta në trurin e njeriut: APOE2 duket se ofron mbrojtje ndaj plakjes dhe Alzheimerit, ndërsa APOE4 lidhet me rrezik më të lartë për këtë sëmundje.

Kjo figurë është një paraqitje artistike e mënyrës se si APOE2 nxit rezistencën ndaj plakjes qelizore, duke ruajtur integritetin e ADN-së dhe të membranës bërthamore. Paraqitet një neuron i mbrojtur nga APOE2, i përfaqësuar nga pika portokalli të shpërndara në të gjithë qelizën, ndërsa një rrjetë blu simbolizon rezistencën ndaj plakjes qelizore. Me ngjyrë të artë është theksuar integriteti i bërthamës dhe i gjenomit të mbrojtur.

Njerëzit që mbartin formën APOE2 të gjenit të apolipoproteinës E kanë prirje të jetojnë më gjatë dhe të kenë një rrezik më të ulët për zhvillimin e sëmundjes së Alzheimerit. Shkencëtarët e kanë njohur këtë përparësi prej vitesh, por arsyeja biologjike që qëndron pas saj ka mbetur e paqartë.

Një studim i ri nga Buck Institute for Research on Aging, i botuar në revistën Aging Cell, sugjeron se APOE2 ndihmon neuronet të mbrojnë ADN-në e tyre dhe të shmangin plakjen qelizore (senescencën). Senescenca është një gjendje në të cilën qelizat janë të dëmtuara dhe funksionojnë dobët; ajo bëhet më e zakonshme me kalimin e moshës dhe besohet se kontribuon në neurodegjenerim.

Rezultatet tregojnë se roli i APOE shkon përtej funksionit të tij të njohur në transportin e kolesterolit. Ato sugjerojnë se variantet e ndryshme të këtij gjeni mund të ndikojnë gjithashtu në aftësinë e qelizave të trurit për të ruajtur dhe riparuar materialin e tyre gjenetik me kalimin e kohës.

"Prej vitesh e dimë se njerëzit që mbartin APOE2 kanë prirje të jetojnë më gjatë dhe të kenë një rrezik më të ulët për Alzheimer, por mekanizmi mbrojtës ka qenë një enigmë," thotë autorja kryesore e studimit, Lisa M. Ellerby, PhD, profesore në Buck Institute. "Puna jonë tregon se neuronet me APOE2 janë më të afta në parandalimin dhe riparimin e dëmtimit të ADN-së, si edhe i rezistojnë programit të plakjes qelizore që nxit një pjesë të madhe të përkeqësimit që ndodh në moshë të avancuar. Gjetjet tona hapin drejtime krejtësisht të reja terapeutike."

Krahasimi i tre varianteve të APOE

APOE ekziston në tre forma të zakonshme: APOE2, APOE3 dhe APOE4. Këto variante ndryshojnë vetëm në dy aminoacide, megjithatë shoqërohen me efekte shumë të ndryshme mbi plakjen e trurit.

APOE4 është faktori gjenetik më i fuqishëm i njohur që rrit rrezikun për zhvillimin e Alzheimerit me fillim të vonshëm (zakonisht pas moshës 65 vjeç). Në të kundërt, APOE2 është lidhur vazhdimisht në studimet mbi popullatën me jetëgjatësi më të madhe dhe rrezik më të ulët për demencë.

Për të studiuar ndikimin e varianteve të APOE në plakjen e neuroneve, studiuesit përdorën qeliza staminale pluripotente të induktuara njerëzore (iPSC), të modifikuara gjenetikisht në mënyrë që të ndryshonin vetëm në lokusin e gjenit APOE.

Ekipi i diferencoi këto qeliza në dy lloje neuronesh. Një grup përbëhej nga neuronet frenues GABAergjikë, ndërsa tjetri nga neuronet ngacmues glutamatergjikë. Më pas, studiuesit krahasuan ndikimin e APOE2, APOE3 dhe APOE4 në secilin lloj qelize.

Ata studiuan gjithashtu indin e hipokampusit të minjve të moshuar, të modifikuar gjenetikisht për të mbartur gjenin njerëzor APOE2, APOE3 ose APOE4.

Neuronet me APOE2 shfaqin më pak dëmtim të ADN-së

Studiuesit zbuluan se neuronet me APOE2 grumbullonin më pak dëmtime në ADN-në e tyre.

Analizat e sekuencimit të ARN-së, si në nivel të përgjithshëm ashtu edhe në nivel të një qelize të vetme, treguan se neuronet GABAergjike me APOE2 aktivizonin fuqishëm rrugët biologjike të përfshira në riparimin e ADN-së dhe përgjigjen ndaj dëmtimit. Ndërkohë, neuronet me APOE4 shfaqnin modele të aktivitetit gjenik të lidhura me sëmundjen e Alzheimerit.

Matjet e drejtpërdrejta të thyerjeve të vargjeve të ADN-së konfirmuan këto gjetje. Neuronet me APOE2 kishin dukshëm më pak dëmtime të ADN-së sesa neuronet që mbartnin variantet e tjera të gjenit.

Qelizat e trurit i rezistojnë më mirë plakjes qelizore

Neuronet me APOE2 dukeshin gjithashtu më rezistente ndaj senescencës.

Ekipi ekspozoi neuronet ngacmues ndaj rrezatimit ose ilaçit kimioterapeutik doksorubicinë, të cilët mund të dëmtojnë ADN-në dhe t'i nënshtrojnë qelizat një stresi të rëndë. Neuronet me APOE2 shfaqën nivele më të ulëta të shënuesve të senescencës (përfshirë p16 dhe CRYAB) krahasuar me neuronet me APOE3 dhe APOE4.

Ato kishin gjithashtu nukleole më të vogla dhe një arkitekturë bërthamore më të ruajtur, të dyja tregues të një strukture të brendshme qelizore më të shëndetshme.

Proteina APOE2 mund të transmetojë një pjesë të mbrojtjes

Studiuesit testuan gjithashtu nëse efekti mbrojtës i APOE2 mund të përfitonte edhe neuronet që mbartnin APOE4.

Kur shtuan proteinën rekombinante APOE2 në neuronet me APOE4, qelizat shfaqën sinjalizim të reduktuar të dëmtimit të ADN-së pas ekspozimit ndaj rrezatimit. Ky rezultat jep një tregues të hershëm se të paktën një pjesë e efektit mbrojtës të APOE2 mund të transferohet dhe nuk është e kufizuar vetëm tek individët që lindin me këtë variant gjenetik.

Shenja të ngjashme u vërejtën edhe në trurin e minjve

Eksperimentet me minjtë prodhuan një model të ngjashëm.

Minjtë e moshuar të modifikuar për të mbartur APOE2 kishin nukleole më të vogla, nivele më të larta të proteinës strukturore bërthamore Lamin A/C dhe heterokromatinë më të ruajtur në hipokampus, krahasuar me minjtë që mbartnin APOE3 ose APOE4.

Këto karakteristika lidhen me një plakje më të shëndetshme të qelizave të trurit dhe ofrojnë mbështetje shtesë për gjetjet e eksperimenteve në neuronet njerëzore.

Një këndvështrim i ri mbi APOE dhe plakjen e trurit

Dëmtimi i ADN-së dhe plakja qelizore po njihen gjithnjë e më shumë si faktorë kryesorë që kontribuojnë në plakje dhe në sëmundjet e lidhura me moshën, përfshirë sëmundjen e Alzheimerit.

"Deri tani, fusha e kërkimeve mbi APOE është përqendruar kryesisht te metabolizmi i lipideve dhe biologjia e beta-amiloidit," thotë Ellerby. "Duke treguar se variantet e APOE ndikojnë gjithashtu në mënyrën se si neuronet mbrojnë gjenomin e tyre, ky studim lidh një gjen të rëndësishëm të jetëgjatësisë me dy nga shenjat biologjike më të studiuara të plakjes."

Sipas Ellerby-t, këto gjetje ngrenë mundësinë që trajtimet e projektuara për të përmirësuar riparimin e ADN-së ose për të eliminuar qelizat seneshente nga truri mund të riprodhojnë disa nga përfitimet natyrore të APOE2. Strategji të tilla mund të ndihmojnë në të ardhmen njerëzit që mbartin variantin APOE4, i cili shoqërohet me rrezikun më të lartë gjenetik për sëmundjen e Alzheimerit.

"Ajo që na befasoi ishte sa i qëndrueshëm ishte rezultati në dy lloje shumë të ndryshme neuronesh, si dhe në qelizat njerëzore dhe indin e trurit të minjve," tha bashkëautori i parë Cristian Gerónimo-Olvera, PhD, studiues pasdoktoral në Buck Institute. "Neuronet me APOE2 jo vetëm që janë më pak të dëmtuara në gjendjen bazë, por edhe rikuperohen më shpejt kur përballen me stres."

Trajtime të ardhshme të frymëzuara nga APOE2

Studiuesit thonë se ende nuk e dinë saktësisht se si APOE2 stabilizon membranën bërthamore dhe forcon mekanizmat e riparimit të ADN-së.

Punimet e ardhshme do të shqyrtojnë nëse përbërjet që imitojnë veprimin e APOE2 ose trajtimet e synuara për riparimin e ADN-së mund të ofrojnë mbrojtje të ngjashme tek njerëzit që mbartin APOE4, grupi me rrezikun më të lartë gjenetik për zhvillimin e sëmundjes së Alzheimerit./ScienceDaily